Piero della Francesca stammte aus einem kleinen Dorf in der Nähe von Arezzo, Borgo Sansepolcro, wo er um 1410-1420 geboren wurde. Dort verstarb er auch hochbetagt 1492.
Sein großartiges Werk, nicht nur in Form seiner Fresken und Gemälde, sondern auch seiner kunsttheoretischen Schriften und mathematischen Ausführungen wurde zu Unrecht erst in den 1920er Jahren bekannt und beachtet, was wohl mit dem Aufkommen der Neuen Sachlichkeit und der Pittura Metafisica (Giorgio de Chirico) zusammenhängt.
Piero beeinflusste mit seinem ganz eigentümlichen Stil von Stille und Erhabenheit der Figuren sowie einer pastellbetonten Farbigkeit die großen Meister der Renaissance, wie beispielsweise Raffael, Leonardo und Michelangelo. Sein unverwechselbarer Stil, den eine gewisse Starrheit auszeichnet, gibt den Szenarien seiner Gemälde eine ernste und unverwechselbare Feierlichkeit, die jedoch durch das alles durchflutende Licht gemildert wird. Piero war nicht nur Maler, sondern auch Kunsttheoretiker und verfasste ein Buch über die Perspektive. Somit unterliegen seine Werke auch geometrisch ausgerechneten Grundstrukturen, die seinen Stil lebenslang bestimmten. Piero della Francesca war der erste Maler, der versuchte, mit Hilfe der Mathematik perspektivische Probleme zu lösen bzw. den Umgang mit Perspektive durch geometrische und mathematische Hilfsmittel zu perfektionieren, wie es später Brunelleschi weiter entwickelte.
In Florenz, der Wiege der Renaissance, entwickelte Piero della Francesca sein künstlerisches Talent. Maßgeblich geprägt wurde er durch Donatello und Masaccio und insbesondere durch seinen Lehrer Domenico Veneziano, mit dem er einige verloren gegangene Fresken ausführte.
Ein wundervoller Freskenzyklus, der der Legende des wahren Kreuzes gewidmet ist, befindet sich in der Kirche San Francesco in Arezzo und ist eines der Meisterwerke der gesamten Renaissancemalerei.